Thuốc kháng sinh là gì? Các công bố khoa học về Thuốc kháng sinh

Lĩnh vực khám phá thuốc kháng sinh và theo dõi các yếu tố kháng kháng sinh mới chưa khai thác đầy đủ sức mạnh của cuộc cách mạng về gen. Mặc dù bộ gen đầu tiên được giải mã của các sinh vật sống tự do là của vi khuẩn, nhưng vẫn còn rất ít công cụ sinh tin học chuyên biệt được phát triển để khai thác khối lượng dữ liệu gen ngày càng tăng liên quan đến các tác nhân gây bệnh. Đặc biệt, có rất ít công cụ để nghiên cứu di truyền và gen của kháng kháng sinh cùng với cách mà chúng ảnh hưởng đến quần thể vi khuẩn, sinh thái và lâm sàng. Chúng tôi đã bắt đầu phát triển các công cụ như vậy dưới hình thức Cơ sở dữ liệu Nghiên cứu Kháng thuốc Kháng sinh Toàn diện (CARD; http://arpcard.mcmaster.ca ). CARD tích hợp các dữ liệu phân tử và chuỗi khác nhau, cung cấp một nguyên tắc tổ chức độc đáo dưới hình thức Ontology Kháng kháng sinh (ARO), và có thể nhanh chóng xác định các gen kháng kháng sinh khả dĩ trong các chuỗi gen chưa được chú thích mới. Nền tảng độc đáo này cung cấp một công cụ tin học kết nối các lo ngại về kháng kháng sinh trong chăm sóc sức khỏe, nông nghiệp và môi trường.

Klebsiella pneumoniae đang nhanh chóng trở nên không thể điều trị bằng cách sử dụng các loại kháng sinh hàng đầu. Điều này đặc biệt gây phiền toái trong các bệnh viện, nơi nó gây ra một loạt các nhiễm khuẩn cấp tính. Để tiếp cận việc kiểm soát vi khuẩn này, đầu tiên chúng ta cần xác định đó là gì và nó biến đổi di truyền như thế nào. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã xác định các chuỗi DNA của các mẫu K. pneumoniae trên toàn thế giới và trình bày một phân tích chi tiết về các dữ liệu này. Chúng tôi cho thấy có một phổ rộng về sự đa dạng, bao gồm sự biến đổi trong các chuỗi được chia sẻ và sự thu được và mất đi của toàn bộ gen. Sử dụng bản thiết kế chi tiết này, chúng tôi cho thấy có sự kết hợp chưa được công nhận giữa sự sở hữu các hồ sơ gen cụ thể liên quan đến độc lực và kháng thuốc kháng sinh và các kết cục bệnh khác nhau được thấy ở K. pneumoniae.

Acinetobacter baumannii kháng đa kháng thuốc đã nổi lên như một vấn đề lớn trong lâm sàng trên toàn thế giới và việc sử dụng colistin đang gia tăng như một liệu pháp "cứu cánh". Mức MIC của colistin chống lại A. baumannii chỉ ra hoạt động đáng kể của nó. Tuy nhiên, tình trạng kháng colistin trong A. baumannii đã được báo cáo gần đây. Các clonotype của 16 mẫu A. baumannii lâm sàng và mẫu ATCC 19606 được xác định qua phương pháp điện di gel trường xung (PFGE), và MICs của colistin đã được đo. Kỹ thuật động học tiêu diệt theo thời gian của colistin chống lại A. baumannii ATCC 19606 và mẫu lâm sàng thứ 6 đã được nghiên cứu, và phân tích hồ sơ dân số (PAPs) đã được thực hiện. Sự phát triển của kháng sinh đã được điều tra qua việc chuyển tiếp với hoặc không có phơi nhiễm với colistin. Năm kiểu băng PFGE khác nhau đã được tìm thấy trong các mẫu lâm sàng. MICs của colistin đối với tất cả các mẫu nằm trong khoảng từ 0,25 đến 2 μg/ml. Colistin thể hiện khả năng giết khuẩn phụ thuộc vào nồng độ sớm, nhưng sự phát triển lại của vi khuẩn đã được quan sát sau 24 giờ. PAPs tiết lộ rằng kháng đa kháng thuốc với colistin xảy ra trong 15/16 mẫu lâm sàng. Các quần thể (<0,1% từ bào tử 100⁸ đến 10⁹ CFU/ml) của ATCC 19606 và hầu hết các mẫu lâm sàng phát triển trong sự hiện diện của colistin 3 đến 10 μg/ml. Bốn lần chuyển liên tiếp của ATCC 19606 trong việc phát triển colistin (lên đến 200 μg/ml) đã làm tăng đáng kể tỷ lệ tiểu quần thể kháng có khả năng phát triển trong sự hiện diện của colistin tại 10 μg/ml từ 0,000023 lên 100%; ngay cả sau 16 lần chuyển trong nước rửa không chứa colistin, tỷ lệ chỉ giảm xuống 2,1%. Điều này đại diện cho bằng chứng đầu tiên về A. baumannii kháng colistin không đồng nhất trong các mẫu lâm sàng "nhạy cảm với colistin". Kết quả của chúng tôi cảnh báo mạnh mẽ rằng A. baumannii kháng colistin có thể xuất hiện phổ biến do các phác đồ liều lượng dưới tối ưu tiềm tàng được khuyến nghị trong thông tin sản phẩm của một số sản phẩm có colistin methanesulfonate.

Sự phát thải kháng sinh vào môi trường, cũng như những hậu quả của việc tồn tại các dư lượng kháng sinh kháng khuẩn trong hệ sinh thái, đã trở thành chủ đề của nhiều nghiên cứu trên toàn thế giới. Việc lạm dụng và sử dụng sai kháng sinh là một hiện tượng toàn cầu phổ biến, làm gia tăng đáng kể mức độ kháng sinh trong môi trường và tốc độ lây lan của chúng. Ngày nay, có thể khẳng định rằng việc sản xuất và sử dụng hàng loạt kháng sinh vì những mục đích không phải điều trị y tế có tác động đến cả môi trường và sức khỏe con người. Bài tổng quan này nhằm theo dõi các con đường phân bố kháng khuẩn trong môi trường và xác định các hiệu ứng sinh học của nồng độ dưới ngưỡng ức chế của chúng trong các khoang môi trường khác nhau; đồng thời đánh giá nguy cơ sức khỏe cộng đồng liên quan và các can thiệp chính sách của chính phủ cần thiết để đảm bảo hiệu quả của các kháng sinh hiện có. Sự gia tăng gần đây trong sự quan tâm đối với vấn đề này là do sự tăng vọt đáng kể về số lượng nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc gây ra trên toàn cầu. Nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với phương pháp tiếp cận Sức khỏe Một Thế giới toàn cầu.

Các chủng phân lập lâm sàng của Staphylococcus aureus (tổng cộng 206) và S. epidermidis (tổng cộng 188) từ nhiều quốc gia đã được thử nghiệm bằng các phương pháp PCR đa dạng để phát hiện các gen kháng sinh có liên quan lâm sàng liên quan đến staphylococci. Các gen mục tiêu liên quan đến khả năng kháng lại oxacillin ( mecA ), gentamicin [ aac (6′)- aph (2")], và erythromycin ( ermA , ermB , ermC , và msrA ). Chúng tôi đã tìm thấy sự tương quan gần như hoàn hảo giữa phân tích genotyp và phenotyp cho hầu hết 394 chủng này, cho thấy các mối tương quan sau đây: 98% đối với kháng thuốc oxacillin, 100% đối với kháng thuốc gentamicin, và 98.5% đối với kháng thuốc erythromycin. Các kết quả không nhất quán là (i) tám chủng được xác định dương tính bằng PCR cho mecA hoặc ermC nhưng nhạy cảm với kháng sinh tương ứng dựa trên khuếch tán đĩa và (ii) sáu chủng của S. aureus được xác định âm tính bằng PCR cho mecA hoặc cho bốn gen kháng thuốc erythromycin được lựa chọn nhưng lại kháng với kháng sinh tương ứng. Để chứng minh in vitro rằng tám chủng nhạy cảm mang gen kháng thuốc có thể trở nên kháng thuốc, chúng tôi đã cấy lại các chủng nhạy cảm trên môi trường với các gradient tăng dần của kháng sinh. Chúng tôi đã có thể chọn lọc các tế bào thể hiện kiểu hình kháng thuốc cho tất cả tám chủng này mang gen kháng dựa trên khuếch tán đĩa và xác định MIC. Bốn chủng kháng oxacillin âm tính với mecA đã dương tính với PCR cho blaZ và có kiểu hình của những người sản xuất β-lactamase siêu, điều này giải thích kiểu hình kháng oxacillin ở ngưỡng của chúng. Kháng erythromycin cho hai chủng được xác định âm tính bằng PCR có thể liên quan đến một cơ chế mới. Nghiên cứu này nhấn mạnh sự hữu ích của các xét nghiệm dựa trên DNA để phát hiện các gen kháng thuốc kháng sinh liên quan đến nhiễm trùng staphylococcal.

Vi sinh vật là những nhà sản xuất hàng đầu các sản phẩm tự nhiên hữu ích. Các sản phẩm tự nhiên từ vi sinh vật và thực vật là những loại thuốc xuất sắc. Một phần đáng kể trong bộ gen của vi sinh vật được dành cho việc sản xuất những chuyển hóa thứ cấp hữu ích. Một vi sinh vật đơn lẻ có thể sản xuất một số lượng lớn các chuyển hóa thứ cấp, lên đến 50 hợp chất. Các sản phẩm hữu ích nhất bao gồm kháng sinh, tác nhân chống ung thư, thuốc ức chế miễn dịch, nhưng cũng có nhiều sản phẩm cho các ứng dụng khác, ví dụ như thuốc kháng virus, thuốc trị giun sán, chất ức chế enzyme, thực phẩm chức năng, polymer, chất hoạt động bề mặt, thuốc diệt cỏ sinh học và vắc-xin đã được thương mại hóa. Thật không may, do sự giảm sút trong công tác phát hiện sản phẩm tự nhiên, công tác phát hiện thuốc đã giảm sút trong 20 năm qua. Những lý do bao gồm chi phí quá cao cho các thử nghiệm lâm sàng, thời gian quá ngắn trước khi các sản phẩm trở thành thuốc tổng hợp, khó khăn trong việc phát hiện các loại kháng sinh đối kháng với các sinh vật kháng thuốc, và thời gian điều trị ngắn của bệnh nhân đối với các sản phẩm như kháng sinh. Dù phải đối mặt với những khó khăn này, công nghệ để phát hiện thuốc mới đã tiến bộ, ví dụ như hóa học tổ hợp của khung sản phẩm tự nhiên, các phát hiện trong đa dạng sinh học, khai thác gen và sinh học hệ thống. Việc chính phủ kéo dài thời gian trước khi các sản phẩm trở thành thuốc tổng hợp sẽ rất có ích.

Mục tiêu của nghiên cứu này là xác định hoạt tính in vitro của azithromycin (AZM), clarithromycin (CLR) và 20 chất kháng khuẩn khác chống lại Rhodococcus equi và các tác nhân gây bệnh vi khuẩn thường gặp ở ngựa khác. Tổng cộng 201 các chủng vi khuẩn từ nhiều mẫu lâm sàng ngựa khác nhau đã được kiểm tra. CLR hoạt động mạnh hơn AZM chống lại R. equi, với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) mà ở đó 90% các chủng bị ức chế là 0,12 và 1,0 μg/ml, tương ứng. Các chất kháng khuẩn khác có hoạt tính cao chống lại ít nhất 90% các chủng R. equi in vitro bao gồm rifampin, gentamicin và imipenem. Cả AZM và CLR đều cho thấy hoạt tính tốt đối với streptococci beta-hemolytic và Staphylococcus spp. AZM mạnh hơn các macrolides khác đối với Pasteurella spp. và Salmonella enterica.

Các loài cây thuốc và cây thơm chứa các hợp chất hoạt tính quan trọng có tiềm năng sử dụng trong ngành thực phẩm, dược phẩm và nông nghiệp. Trong ý nghĩa này, công trình hiện tại nhằm tiến hành một bài tổng quan tài liệu về các ứng dụng tiềm năng của dầu tinh dầu từ các loài thực vật thuộc họ Lamiaceae. Các hoạt động chống ôxy hóa, chống viêm và kháng khuẩn đã được đánh giá. Tầm quan trọng của nghiên cứu này được thể hiện như một cách để cung cấp thông tin lý thuyết về việc sử dụng các loài thực vật khác nhau thuộc họ Lamiaceae, đặc biệt là liên quan đến các tính chất vật lý, hóa học và sinh học của dầu tinh dầu của chúng.

Acinetobacter baumannii là một tác nhân gây bệnh ngày càng trở nên nghiêm trọng tại các bệnh viện ở Hoa Kỳ. Số lượng kháng sinh có khả năng điều trị A. baumannii đang ngày càng hạn chế. Rất ít thông tin được biết đến về vai trò của các protein gắn penicillin (PBPs), là mục tiêu của các kháng sinh β-lactam, trong sự nhạy cảm và kháng β-lactam-sulbactam ở A. baumannii . Sự giảm biểu hiện của PBPs cũng như sự mất khả năng gắn β-lactams vào PBPs đã được chứng minh trước đây là góp phần gây ra sự kháng β-lactam ở A. baumannii . Sử dụng một thử nghiệm in vitro với một β-lactam báo cáo, Bocillin, chúng tôi đã xác định rằng nồng độ ức chế 50% (IC ₅₀ s) cho PBP1a từ A. baumannii và PBP3 từ Acinetobacter sp. dao động từ 1 đến 5 μM cho một loạt các β-lactams. Ngược lại, PBP3 thể hiện một khoảng IC ₅₀ hẹp hơn chống lại các chất ức chế β-lactamase so với PBP1a (khoảng, 4 đến 5 so với 8 đến 144 μM, tương ứng). Một mô hình phân tử với ampicillin và sulbactam được định vị tại vị trí hoạt động của PBP3 cho thấy rằng cả hai hợp chất đều tương tác giống nhau với các dư lượng Thr526, Thr528 và Ser390. Chấp nhận rằng nhiều tương tác với các mục tiêu thành tế bào là có thể với sự kết hợp ampicillin-sulbactam, IC ₅₀ thấp của ampicillin và sulbactam đối với PBP3 có thể bật mí lý do vì sao sự kết hợp này có hiệu quả chống lại A. baumannii . Việc phân tích vai trò của PBPs trong sự nhạy cảm và kháng β-lactam sẽ đưa chúng ta gần hơn một bước nữa trong việc xác định những PBPs nào là mục tiêu tốt nhất cho các β-lactams mới.